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河北日报:活病毒疫苗,病毒“终结者”?


从常见的流感,到令人谈之色变的SARS、埃博拉、艾滋病等致命性传染病,由病毒所引发的各类疾病时刻威胁着人类健康。

近日,国际顶级期刊《科学》发表论文称,中国科学家一项最新研究成果有望让人类不再受到病毒困扰。这项研究以甲型流感病毒为模型,应用基因密码子拓展技术人工控制病毒复制,从而将活体病毒直接转化为疫苗,甚至可作为治疗性药物。

“此前,面对突如其来的新病毒暴发,研究界往往束手无策。”1月9日,该课题组负责人、北京大学药学院院长周德敏在接受本报记者专访时表示:“现在我们有了新的武器,几乎能够消灭任何一种病毒及其变体,可以改变这场战斗。”

给病毒上“锁”,让病毒丧失复制能力

对疫苗来说,病毒活性和免疫原性是“跷跷板”的两端。病毒活性高的疫苗可以激发人体更多的免疫原性,但毒性高的危害不言而喻。而没有病毒活性的疫苗虽然安全,但免疫活性却并不理想。

这种为难或将随着活病毒疫苗的出现而终结。“我们团队研发的活病毒疫苗,只是让病毒丧失自身复制能力,却保留了病毒的完整结构和完全感染力。”周德敏表示,这意味着这种新型疫苗一方面可以最大限度地诱导免疫反应,另一方面却没有病毒复制的后顾之忧。

活病毒直接转化成疫苗,听起来有些匪夷所思:传统的减毒疫苗尚不能摆脱“恶魔抽签”风险,致病性强的活病毒又怎能变成预防疾病的疫苗?

从致命性病毒“升级”为疫苗,中间的步骤却很简易。“我们只是给病毒加上了一把‘锁’。”周德敏形象地比喻道:“上锁”的病毒保留了病毒的全部天然结构,但到了人体内却不能再复制。

所谓“上锁”,其实是对病毒基因进行微调的形象描述。据介绍,在病毒基因组里,三个相邻的碱基构成一个密码子,病毒通过密码子的序列合成蛋白质并完成复制。而在这些密码中,有一类特殊的终止密码子,它们的作用是终止蛋白质的合成,病毒一旦无法完成蛋白质的合成,就无法复制。

“终止密码子就是那把‘锁’,锁住的正是病毒的复制能力。”周德敏解释,研究团队通过基因测序,在保留病毒完整结构和感染活性的基础上,仅在基因不易发生突变的区域改变数万个碱基中的其中三个,就像是在电脑中插入一个终止程序的文件,一旦程序走到这一步就会停止复制。

“以甲型流感病毒为例,我们在流感病毒的核糖核酸(RNA)中引入一个终止密码子,并保留病毒的完整结构。这样,保留了感染性的病毒进入生物体后,可以激活生物体细胞的全部免疫反应;但由于终止密码子的存在,病毒无法进行蛋白质翻译,因而失去复制能力。”周德敏介绍。

“失去复制能力的活病毒疫苗进入人体后,只是作为免疫系统的学习工具,发挥疫苗的作用。发现同类病毒入侵人体时,它们会加速免疫系统反应能力,使其更快地识别并把病毒全杀掉。”周德敏表示,这就是致命性传染源变成预防性疫苗的奥妙。

锁住了病毒复制能力,如何实现疫苗大批量生产?“锁住的是病毒在人体内复制的能力,生产疫苗我们还有开锁的钥匙。”周德敏解释说,打开病毒的复制能力需要三把钥匙:非天然氨基酸、与这类氨基酸匹配的转运核糖核酸以及转运核糖核酸合成酶。已经插入终止密码子的病毒,在三把钥匙同时具备时就会开启复制开关,从而复制出大规模的带有终止密码子的病毒,用以生产疫苗。

适用于任何病毒疫苗研发,还可能治愈致命性传染病

从SARS、埃博拉到目前仍在困扰大多数国家和地区的寨卡病毒,每一次大规模病毒疫情横扫肆虐时,都难以在短时间内研发出预防性疫苗。在科学高度发展的今天,人类仍然对于陌生病毒的暴发束手无策。

“我们研发的活病毒疫苗,有望打破这一僵局。”周德敏表示,由于现行的传统疫苗研发与生产技术复杂,且不同病毒间是不通用的,一些疫苗从研发到上市至少要经过数年漫长的研发阶段,难解病毒暴发时的燃眉之急。活病毒疫苗技术则非常简单,在即使不完全了解病毒生物学知识的情况下,只需要在病毒体内引入终止密码子终止突变,就可以将病毒直接转化成疫苗。

“正是由于这项技术极其简单的特性,几乎可以适用于任何病毒疫苗的研发。”周德敏介绍,无论什么种类的病毒,只要可以获得这个病毒的基因,并且这个病毒可以在一种细胞内复制,就可以使用我们这种方法转化成疫苗。

“这个通用方法可以做包括艾滋病、SARS和埃博拉等几乎任意致命性病毒的疫苗。”周德敏表示,事实上,不仅仅限于我们目前已经了解的病毒,对于那些我们现在还无法预测的、未来可能暴发的病毒,从理论上来讲也是适用的。

这项新的疫苗制备技术还将大大缩短疫苗研发周期。“论文所述的甲型流感病毒疫苗的制备过程仅用了大约2周时间。”周德敏坦言,基因微调工作并不困难,但制备疫苗需要足够量的病毒,不同病毒生长复制的快慢有别,流感病毒复制较快因而制备疫苗的时间也很短。

值得注意的是,论文还提到了“活病毒疫苗”的另一个可想象空间——治疗性作用。“简而言之,就是这种疫苗不仅有预防性作用,还有治疗功效。”周德敏表示。

实验结果表明,仅注射野生病毒的老鼠无一幸存,而同时注射有野生病毒和全病毒疫苗的老鼠大部分可以存活。进一步细胞实验和测序结果发现,由于病毒与病毒之间会进行基因重排,而活病毒疫苗中带有终止密码子,野生病毒一旦重排了含有终止密码子的基因,野生病毒也变成了疫苗,无法在体内复制。

这是不是意味着,新疫苗能成为SARS、乙肝、埃博拉、艾滋病等病毒的克星,彻底治愈这些致命性传染病?对此,周德敏表示:“治疗效果在流感为模型的动物实验中已经证实,别的病毒行不行、在人身上行不行,还需要临床实验进一步验证。但我个人有信心,我们的技术在将来会扩展到不同的病毒上,比如丙型肝炎、埃博拉、SARS等,如果未来暴发大规模的病毒疫情,人们可以在短时间内生产出大量针对性药物。”

“SARS期间,治疗方式是单一的激素类药物,会诱发骨坏死等副作用。”周德敏认为,如果类似SARS的病毒席卷再来,新的疫苗或将成为一种新的治疗策略,两三周内就可制作出更改了终止密码子的病毒疫苗,对病毒感染病人进行治疗。

而对于乙肝、艾滋病病毒而言,或许只能作为抗原性更好的疫苗。周德敏说:“相比其他病毒而言,乙肝和艾滋病可以通过病毒整合到人体细胞的基因组里,成为人体细胞的一部分,这个时候就很难把它除掉了,理论上难以作为治疗性药物。”

动物实验证实安全,但距离临床尚远

把具备活性的活病毒直接注射入人体,在以安全为基本评价标准的疫苗研发领域,几乎是不可想象的。民众更关注的是,如何确保疫苗安全?

“活病毒疫苗已在甲型流感病毒实验中得到了很好的效果。”周德敏表示,经过在小鼠、豚鼠和雪貂上进行实验,并与减毒活疫苗和野生病毒对比,发现三种动物实验都证实了活病毒疫苗是非常安全的。

这种流感疫苗在动物身上的效果究竟有多好?“接种国内已上市的流感疫苗的老鼠存活率在10%至40%,而接种这种新型疫苗的老鼠存活率是100%。不仅全活了,而且体重也不变。”周德敏解释,生存率和体重变化是测试流感疫苗两个很重要的指标。

目前,周德敏已经为该技术申请了专利。尽管目前的动物实验十分成功,但周德敏表示,他还不清楚针对该项目的人体临床实验何时能够得到批准,“因为这是一项全新的研究,政府机构需要对此保持慎重的态度。而且病毒是种很聪明的生物,随时会发生各种变化,所以未来临床结果还有待时间的考验。”

对于这一颠覆性研究成果,部分科学家和民众也担忧:人工改造的病毒会不会发生意外突变?基因改造的疫苗会不会带来生物安全问题?

“我相信这项技术是相当安全的。”周德敏告诉记者,改造后的疫苗实际上被安上了一把牢固的“锁”,疫苗想要复制扩增需要同时拥有三把钥匙,而因为这三把钥匙在自然界都不存在,打开这把锁比登天还难。

集齐三把钥匙,病毒的复制能力就会激活,病毒会不会自我进化出这三把钥匙?周德敏表示,就目前而言,人体内同时进化出这三把钥匙的概率几乎为零。“但病毒将来能不能通过别的办法来克服这个问题,现在还不知道。”

“为了防止疫苗生产过程中,终止密码子发生突变复制出新病毒带来生物安全问题,我们在实验中引入了更多终止密码子。”周德敏介绍,目前在疫苗中引入的终止密码子数量增加到8个,监测范围内没有发现逃逸的病毒。

在论文发表前,课题组已经进行了安全性的预估和优化。“我们把引入终止密码子的突变位置选择在高度保守的功能区域,一旦突变,疫苗就会因为丧失功能而死掉。根据我们已有的知识和经验,我觉得是很安全的。”周德敏说。

“科学研究存在很多未知,也有很多影响因素,从基础研究到应用还有较长的一段路要走。”周德敏表示,希望未来这项技术可以造福社会,给广大百姓带来切实利益。(记者 周洁)




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